Kanıta dayalı tıp gerçekten ne demektir? Hasta ile ilgili kararlarda, eldeki en iyi kanıtın, açık, özenli ve mantıklı bir biçimde hekimin deneyimi ve hastanın tercihleri ile birleştirilerek kullanılmasını sağlamaya yönelik sistematik bir yaklaşımdır (1). Yirminci yüzyılın ikinci yarısından itibaren hastalıkların mortalite oranlarında ciddi anlama düşüşlerin olduğuna tanıklık ettik. Bu iyileşme sağlık sistemlerindeki ve teknolojideki ilerlemenin yanında, yeni tedavilerin büyük, iyi dizayn edilmiş ve düzgün yürütülmüş randomize klinik çalışmalarda (RKÇ) test edilmesinin ardından klinik pratikte uygulanmasından da kaynaklanmaktadır. Bu bağlamda bizlere tıp fakültelerimizde ilk öğretilen şeylerden biri olan “Primum non nocere”, “önce zarar verme”yi unutmamalıyız.


RKÇ’ler klinik kanıt üretilmesinde en güvenilir yöntem olarak bilinmektedirler. Peki bunun nedeni nedir? Çünkü düzgün dizayn edilmiş ve yürütülmüş bir RKÇ sonlanım noktalarını etkileme ihtimali bulunan değişkenleri büyük oranda ortadan kaldırır. Geriye dönüp baktığımızda RKÇ’ler den elde edilen bulguların kişisel tecrübelerle, uzun süredir devam eden rutinlerle, olası mekanistik yararlarla ve hatta gözlemsel çalışma sonuçlarıyla nasıl çeliştiğine dair acı tecrübeleri görebiliriz. Aklıma gelen ilk örnek gözlemsel çalışma sonuçlarına göre menopoz sonrası kadınlara tavsiye edilen hormon replasman tedavisidir (HRT). Sonrasında yapılan RKÇ ile aslında bu tedavinin koroner kalp hastalığını ve invaziv meme kanseri riskini arttırdığı ortaya konulmuş (2) ve HRT önerisi yeniden gözden geçirilmiştir.
Buraya kadar okuduktan sonra bu yazılanların COVID-19 ile ne ilgisi olduğunu merak edenler olacaktır. Bunu cevaplamak için pandeminin ilk günlerine gidelim (Gitmek istemediğinizden eminim ama yine de kısa süreliğine) ve sosyal medya ile basında neler duyduğumuzu hatırlayalım. Aklıma gelen bazı örnekler; “Türk ırkı genetik olarak bu virüse karşı bağışıktır bu nedenle salgın Türkiye’de Çin’de olduğu kadar yayılmayacak ve ağır geçmeyecektir”, “C vitamini ve çinko virüse karşı korunmada en etkili yoldur”, “Maske takmanın virüsten korunmada herhangi bir etkisi yoktur”. Aslında bu tavsiye ve düşüncüler toplumun çoğunda karşılık bulmasa da bunu diğer bazı öneriler için söyleyemeyeceğim.
Kanıta dayalın tıbbın önemini pandemi sürecinde hem profilaktik hem de tedavi şeklinde önerilen ve normalde sıtma ilacı olarak kullanılan hidroksiklorokin (HCQ) tedavisinde yaşadık. Bu durum Donald Trump’ın bu ilacı profilaktik olarak aldığını açıklaması ve bunun doktoru tarafından ilaca bağlı oluşacak faydanın potansiyel zararına göre daha fazla olması şeklinde rasyonalize edilmesinin ardından daha dramatik bir hale dönüştür (3). Peki HCQ konusunda elimizde herhangi bir kanıt var mıydı? Belki çok küçük çapta (36 hasta üzerinde!!) olan bir çalışmayı sayabiliriz (Gerçekten sayabilir miyiz? Bu konuyu yazının sonunda sizlere bırakıyorum). Sözü geçen çalışmaya yalnızca 36 hasta dahil edilmiştir (4). Hastalardan 20’sine HCQ verilmiş ve bu grubuna HCQ verilmeyen 16 hastaya göre viral yüklerinin daha düşük olduğu görülmüş. Burada küçük bir nefes alıp çalışmaya temel bir eleştirel değerlendirme (critical appraisal) ile yaklaşalım. HCQ verilen 6 hastanın takibi yoktur. Bu hastalar neden takip dışı kaldılar? Şöyle ki 6 hastanın 3’ü yoğun bakım ünitesine devredilmiş, 1’inde ölüm izlenmiş, 1’i hastaneden ayrılmış ve 1’i ilacını bırakmış. Peki neden 3 hasta yoğun bakıma devredilmiş? QT uzamasına bağlı Torsades de pointes geliştiği için mi? Yoksa anafilaksi mi? Bilmiyoruz ama olasılıklar dahilinde. Bu arada çalışmanın yazarlarından birinin de yazının yayımlandığı derginin baş editörü olması da küçük bir ayrıntı.


Yalnızca birkaç hafta sonra kanıtlar gelmeye başladı ve ne yazık ki bunlar Donald Trump ve doktorunun görüşleriyle ve önceki küçük gözlemsel çalışma sonuçlarıyla pek örtüşmüyordu. İlk önce daha geniş çaplı gözlemsel çalışmaların sonuçları açıklandı ve HCQ’nin yalnız başına ya da azitromisinle kombine edilmesinin COVID-19 tedavisinde etkisiz olduğu belirtildi (5,6). Kanıta dayalı tıbbın altın kuralı olarak gözlemsel çalışma sonuçlarına göre pratikte yapılacak değişiklerin yanıltıcı olabileceğini göz ardı etmemek gerekiyordu ve bu sonuçların hipotez yaratıcı olarak yorumlanması ve sonraki RKÇ’lere ön ayak olması gerekliydi. Bunun için de çok beklemeye gerek kalmadı. Orta-yüksek riskli temas öyküsü bulunan hastaların dahil edildiği randomize, çift kör çalışmada HCQ’nin konfirme COVID-19 enfeksiyonunu engellemediği raporlandı (7).
Pandemi sırasında kanıta dayalı tıbbın aldığı başka bir yara ise yüksek “impact factor”e sahip dergilerin COVID-19 ile ilgili yazılara verdiği reaksiyondu. Acaba kaç kişi New England Journal of Medicine dergisinin sadece 61 kişinin dahil edildiği, randomizasyonun olmadığı, dahil edilme/edilmeme kriterleri konusunda açıklığın olmadığı, kontrol grubunun olmadığı, dahil edildikten sonra dışlanan 7 hasta hakkında açıklamanın olmadığı ve çalışma öncesinde primer sonlanım noktasının net olarak belirtilmediği (Daha sayabilirim ama şimdilik duruyorum) bir çalışmayı yayımlayabileceğine inanırdı? Ancak ne yazık ki Remdesivir ile ilgili çalışma ilaç firması devi Gilead sponsorluğunda dergide yayımlandı (8).
Tabi ki bu dönemim apayrı bir şekilde ele alınması gerektiğinin ve otoritelerin inanılmaz sayıda artan ölümlerin önüne geçmek için hızlı davranmak zorunda olduğunun farkında olmak gerekiyor. Ancak en azında gerçek (güncel kanıt) hakkında açık ve şeffaf olma gerekliliğinden taviz vermememiz gerekiyor. HCQ mekanistik etki yönünde kabul edilebilir bir tedavi olarak düşünülebilirdi ancak etkinliği ya da bu hastalardaki yan etki bakımında elimizde yeterli kanıt düzeyi yoktu. Belirsizlik zamanlarında uygulamalar kişisel düşüncelere ya da tecrübelere göre değiş kanıta göre belirlenmelidir.
Bir sonraki konu: RECOVERY çalışması

REFERANSLAR

  • 1- Sackett, David L., et al. "Evidence based medicine: what it is and what it isn't." (1996): 71-72.
  • 2- Rossouw, Jacques E., et al. "Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial." Jama 288.3 (2002): 321-333.
  • 3- https://www.cnbc.com/2020/05/18/trump-says-he-takes-hydroxychloroquine-to-prevent-coronavirus-infection.html
  • 4- Gautret, Philippe, et al. "Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial." International journal of antimicrobial agents (2020): 105949.
  • 5- Rosenberg, Eli S., et al. "Association of treatment with hydroxychloroquine or azithromycin with in-hospital mortality in patients with COVID-19 in New York state." Jama (2020).
  • 6- Geleris, Joshua, et al. "Observational study of hydroxychloroquine in hospitalized patients with Covid-19." New England Journal of Medicine (2020).
  • 7- Boulware, David R., et al. "A randomized trial of hydroxychloroquine as postexposure prophylaxis for Covid-19." New England Journal of Medicine (2020).
  • 8- Grein, Jonathan, et al. "Compassionate use of remdesivir for patients with severe Covid-19." New England Journal of Medicine 382.24 (2020): 2327-2336.