Her gün hızla artan vaka ve ölüm sayıları... Covid-19 pandemisi sırasında tıp dünyası adeta zamana karşı bir savaş verdi. Hem sahada tanı ve tedavi sürecinde yer alarak hem de etkin tedavi yöntemini bulmak için araştırmalar yaparak.
Klinik çalışma anlamında aslında bu dönemde iki temel fikrin çarpışmasını gördük: 1. Fikirde küçük gözlemsel çalışmalar yürüterek vakit kaybı yaşamadan elimizde işe yarayabilecek ne ilaçlar varsa hepsini test edip kullanmak... Özellikle pandeminin ilk döneminde bunu yaşadık. Hele bir de sosyal medya ve ana akım medyanın popülizm kamçısıyla bu birinci fikir çok tutuldu. 2. Fikirde ise kanıta dayalı tıbbın gereği olarak büyük randomize klinik çalışmaların ışığında etkin tedaviyi bulmak. Peki büyük randomize klinik çalışmalar için gereken bu kadar zamanımız var mı?
İşte RECOVERY çalışması bundan sonraki pandemilere de ışık tutabilecek çok önemli ayrıntılar ve sonuçlar içeriyor. Çalışmaya İngiltere’de ki bütün Covid-19 hastalarının %15’i dahil edildi. 3 aydan kısa bir sürede deksametazon kolu için 11 binden fazla hasta randomize edildi. Bu durum bize gösterdi ki kriz anlarında dahi iyi bir organizasyon ve planlamayla büyük bir randomize klinik çalışma yapmak mümkün.
Gelelim çalışmanın detaylarına:
Çalışmanın sponsor Oxford Üniversitesi (Gilead firmasının sponsor olduğu çalışmayı hatırlatırım!)
Çalışmaya Covid-19 nedeniyle hospitalize edilen hastalar dahil edilmiş.
1 gruba 6 mg deksametazon (10 güne kadar ya da hastaneden taburcu olana kadar, hangisi daha erken ise) verilirken diğer gruba ise usual care uygulanmış.
Primer sonlanım noktası olarak 28 günlük tüm nedenlere bağlı mortalite alınmış. Daha önce belirlenmiş sekonder sonlanım noktası olarak hastaneden taburcu olma zamanı, invazif mekanik ventilator ihtiyacı olana kadar geçen süre ya da ölüm.
Burada primer sonlanım noktası olarak tüm nedenlere bağlı ölüm alınması önemli. Daha önce viral yük gibi surrogate sonlanım noktalarının alınmasının hastanın prognozu açısından yanlış yönlendirici olabileceğini gördük.
3 aydan kısa bir sürede 11000’den fazla hasta randomize edilmiş
2104 hasta deksametazon koluna 4321 hasta ise usual care koluna randomize olmuş.
Hastaların %89 unda konfirme Covid-19 tanısı mevcut. Hastaların %99.9’unda takip sonuçları mevcut
Sonuçlara geldiğimizde 28 günlük mortalite deksametazon alan grupta %22.9 usual care de ise %25.7 saptanıyor (RR 0.83, 95% CI 0.75-0.93 p<0.001). Fayda özellikle mekanik ventilator bağlı olanlarda ya da oksijen alan hastalarda daha belirginken bu iki durumun olmaması halinde iki grup arasında fark yok.


Biliyoruz ki efektif tedaviler yüksek riskli hastalarda daha çok faydalı olur. Çalışmanın sonuçlarında da benzer bir durum söz konusu. Özellikle enfeksiyonun ilk döneminde hastalık daha hafif seyrederken deksametazon kullanımının faydası yok gibi duruyor hatta Kaplan-Meier eğrilerine bakıldığında mortaliteyi istatistiksel olarak olmasa da arttırabileceği sinyalini görüyoruz.
Çalışmanın bence iki önemli limitasyonu mevcut. Bunlardan birinci körlemenin yapılmaması. Mortalitenin objektif bir sonlanım noktası olması nedeniyle yüksek bir bias riski beklemesek de bu etkinin tamamen ortadan kaldırılabileceğini söyleyemeyiz. İkincisi ise çalışmaya hastalar dahil edilirken araştırmacıların deksametazon alamayacağını düşündükleri hastaları çalışma dışı bırakmaları... Bu durumun selection biasa yol açma ihtimali mevcut.
Sonuç olarak deksametazon kullanımının sonuçlarının oldukça etkileyici ve umut verici olduğunu söylemek gerekiyor. Çok fazla vaka sayısının olduğu pandemi döneminde mekanik ventilatöre bağlı olan hastalarda %36 ve oksijen alan hastalarda %18 mortalite riski azalmasını sağlayan bir ilacın binlerce hastanın hayatta kalmasını sağlaması muhtemeldir.
Burada vurgulamak istediğim bir başka konu ise geçmişten ders çıkarmanın ne kadar önemli olduğu... Kortikosteroidler 2002-2003 yıllarında patlak veren SARS enfeksiyonunda da kontrolsüz inflamatuar yanıta karşı doku yıkımını azaltmak için sıklıkla kullanılmıştı. Covid-19 patofizyolojisinde de benzer şekilde özellikle şiddetli vakalarda yaygın inflamatuar yanıta bağlı doku hasarının olduğu düşünülmekteydi. Hatta birçok içlerinde Avustralya, Yeni Zelanda, Kanada ve Belçika’nın yer aldığı bir çok ülkede kortikosteroid kullanımı önerildi. Dünya Sağlık Örgütü Mart ayındaki öneriler listesinde ise kortikosteroid kullanımı önerilmiyordu. Acaba hidroksiklorokine tanınan ayrıcalıklar kortikosteroidlere neden tanınmadı?